东京大学的新蛋白质折叠模型WSME-L提供了比传统模型更好的预测。这一突破可以影响医学研究，包括研究阿尔茨海默氏症和帕金森症，并有助于设计用于医疗和工业用途的功能性蛋白质。
新的蛋白质折叠模型可能会导致新的药物和工业过程。
蛋白质是重要的分子，对生命起着重要的作用。为了正常工作，许多蛋白质必须折叠成特定的结构。然而，蛋白质折叠成特定结构的方式在很大程度上仍然未知。
东京大学的研究人员开发了一种新的物理理论，可以准确预测蛋白质的折叠方式。他们的模型可以预测以前的模型无法预测的事情。提高蛋白质折叠的知识可以为医学研究以及各种工业过程提供巨大的好处。
蛋白质的重要作用
你实际上是由蛋白质组成的。这些链状分子由数十到数千个被称为氨基酸的小分子组成，形成头发、骨骼、肌肉、消化酶、对抗疾病的抗体等。蛋白质通过折叠成各种结构来制造这些东西，这些结构反过来又构建了这些更大的组织和生物成分。
WSME的四个迭代，从最初的到新的，以及两个针对更具体情况的专门版本。图片来源:?2024 Ooka & Arai CC-BY
通过更多地了解这种折叠过程，研究人员可以更好地了解构成生命本身的过程。这些知识对医学也是必不可少的，不仅对开发新的治疗方法和生产药物的工业过程至关重要，而且对了解某些疾病的发病机制也至关重要，因为有些疾病就是蛋白质折叠出错的例子。所以说蛋白质很重要是一种委婉的说法。蛋白质是生命的物质。
一种新的预测方法
受到蛋白质折叠重要性的鼓舞，文理学院的项目助理教授Koji Ooka和生命科学系和物理系的Munehito Arai教授开始了改进蛋白质折叠预测方法的艰巨任务。由于许多原因，这项任务是艰巨的。特别是，模拟分子动力学的计算需求需要一台强大的超级计算机。
示例图与蛋白质折叠途径。图片来源:?2024 Ooka & Arai CC-BY
最近，基于人工智能的程序AlphaFold 2准确地预测了给定氨基酸序列产生的结构;但它无法提供蛋白质折叠方式的细节，使其成为一个黑盒子。这是有问题的，因为蛋白质的形式和行为各不相同，以至于两个相似的蛋白质可能以完全不同的方式折叠。因此，两人需要的不是人工智能，而是一种不同的方法:统计力学，这是物理理论的一个分支。
现有模型的演化
“20多年来，一个名为Wako-Sait?-Mu?oz-Eaton (WSME)模型的理论已经成功地预测了基于天然蛋白质结构的蛋白质的折叠过程，这些蛋白质包含大约100个或更少的氨基酸，”Arai说。“WSME一次只能评估一小部分蛋白质，错过了相隔较远的部分之间的潜在联系。为了克服这个问题，我们创建了一个新模型WSME-L，其中L代表“链接器”。“我们的连接器对应于这些非局部相互作用，并允许WSME-L在不受蛋白质大小和形状限制的情况下阐明折叠过程，这是AlphaFold 2无法做到的。”
但这并没有结束。现有的蛋白质折叠模型还有其他的局限性，这也是Ooka和Arai所关注的。蛋白质可以存在于活细胞的内部或外部;细胞内的分子在某种程度上受到细胞的保护，但细胞外的分子，如抗体，在折叠过程中需要额外的键，称为二硫键，这有助于稳定它们。
传统的模型不能考虑这些键，但是WSME-L的扩展称为WSME-L(SS)，其中每个S代表硫化物，可以考虑。更复杂的是，一些蛋白质在折叠开始之前有二硫键，所以研究人员进一步增强了WSME-L(SSintact)，这是以额外的计算时间为代价的。
“我们的理论使我们能够在相对较短的时间内绘制出一种蛋白质折叠途径的地图;短蛋白质在台式电脑上只需几秒钟，大型蛋白质在超级计算机上大约需要一个小时，假设天然蛋白质结构可以通过实验或AlphaFold 2预测获得，”Arai说。
“由此产生的景观可以全面了解长蛋白质可能采取的多种潜在折叠途径。最重要的是，我们可以仔细观察瞬态结构。这可能对研究阿尔茨海默氏症和帕金森症等疾病有帮助——这两种疾病都是由蛋白质不能正确折叠引起的。此外，我们的方法可能有助于设计新的蛋白质和酶，它们可以有效地折叠成稳定的功能结构，用于医疗和工业用途。”
虽然这里产生的模型准确地反映了实验观察，但Ooka和Arai希望它们可以用来阐明许多尚未被实验研究过的蛋白质的折叠过程。人类有大约2万种不同的蛋白质，但只有大约100种的折叠过程得到了彻底的研究。
参考文献:“通过简单的基于结构的统计力学模型准确预测蛋白质折叠机制”Koji Ooka和Munehito Arai, 2024年10月19日，Nature Communications。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 41664 - 1
这项工作得到了JSPS KAKENHI资助号JP16H02217、JP19H02521、JP21K18841和JP23H04545(文学硕士)、Kayamori信息科学进步基金会(文学硕士)和JSPS研究员资助号JP20J11762 (K.O.)的支持。