在许多癌症中，如卵巢癌，每一轮化疗都会杀死大部分癌细胞，而一小部分癌细胞通过治疗存活下来。这些细胞通常对下一轮治疗更有抵抗力，因此可以再生成致命的、对治疗有抵抗力的肿瘤。

在最近发表在《自然通讯》上的一项研究中，赫尔辛基大学的研究人员想知道这一小群存活细胞与治疗前其他更敏感的细胞有何不同。为了实现这种细胞时间旅行，他们开发了一种方法，利用姐妹细胞的相似性来追踪癌症中已有的治疗耐药性。

“在ReSisTrace中，我们用独特的遗传条形码标记癌细胞，并允许它们分裂一次，这样我们就得到了两个相同的姐妹细胞，它们共享相同的条形码。然后，我们在治疗前分析一半细胞的单细胞基因表达，同时对另一半细胞进行化疗或其他抗癌治疗。从幸存的细胞中，我们可以识别出耐药细胞的条形码。

“在治疗前分析它们的姐妹细胞，我们可以发现通过治疗存活的细胞与前敏感细胞有何不同，从而揭示了预先存在的耐药状态，”Anna V?h?rautio小组的博士生戴军说，他开发了追踪姐妹细胞的方法。

该方法用于揭示高级别浆液性卵巢癌对化疗、靶向治疗或先天免疫的耐药细胞状态。

“我们发现与蛋白质抑制和mRNA监测相关的基因对于解释先前存在的治疗耐药性很重要。有趣的是，我们发现在卵巢癌中非常常见的DNA修复缺陷，不仅使这些细胞对化疗和PARP抑制剂敏感，而且对NK杀伤也敏感，”唐静小组的博士生郑淑宇说，她是计算分析的带头人。

唐静副教授的实验室随后利用揭示的基因表达变化来预测可以将细胞从抗性状态转变为敏感状态的小分子。

“我们开发了一种计算方法，将耐药状态与药物引起的基因表达变化联系起来。理想情况下，如果一种药物可以逆转耐药细胞的基因表达谱，那么它就可以被认为是克服耐药性的潜在打击，”赫尔辛基大学系统肿瘤学研究项目的团队负责人唐静副教授说。

研究人员发现，大多数预测的小分子确实改变了癌细胞的基因表达模式，使其变得敏感。最重要的是，加入这些药物后，癌细胞对卡铂、PARP抑制剂或NK杀伤的敏感性显著提高，说明ReSisTrace鉴定的耐药前状态具有功能相关性和靶向性。

“我们新颖的实验计算方法真正利用了单细胞组学和药理学数据整合的力量，”唐静副教授说。

“我们开发的方法揭示了细胞的特征，通过在姐妹细胞分辨率中耦合细胞状态和命运，这些细胞将在未来对抗癌治疗产生抗药性。它广泛适用于识别和靶向各种癌症类型的预先存在的耐药细胞状态，以及针对不同的治疗方式，包括免疫疗法。

芬兰癌症研究所基金会K. Albin Johansson癌症研究员、赫尔辛基大学系统肿瘤学研究项目团队负责人Anna V?h?rautio总结道:“我们的方法为开发顺序癌症疗法铺平了道路，可以在耐药性出现之前阻止它。”

更多信息:戴军等，通过姊妹细胞追踪癌症的启动耐药，Nature Communications(2024)。DOI: 10.1038/s41467-024-45478期刊信息:赫尔辛基大学提供的自然通讯引文:姐妹细胞揭示癌症中预先存在的耐药状态(2024,2月12日)检索自2024年2月12日https://medicalxpress.com/news/2024-02-sister-cells-uncover-pre-resistant.html本文档受版权保护。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。