伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员和威斯康星大学麦迪逊分校的合作者在《自然》杂志上报告说，通过调整著名的抗真菌药物两性霉素B的结构，设计出一种新的抗真菌分子，有可能利用药物对抗真菌感染的能力，同时消除其毒性。

两性霉素B是一种由细菌产生的天然小分子，是治疗真菌感染的最后手段。虽然AmB在杀死真菌方面表现出色，但它被保留为最后一道防线，因为它对人类病人——尤其是肾脏——也是有毒的。

“真菌感染是一场只会越来越严重的公共卫生危机。不幸的是，它们有可能爆发并产生指数级影响，就像COVID-19那样。因此，让我们利用大自然开发的对抗真菌的强大工具之一，把它变成一个强大的盟友，”研究负责人马丁·d·伯克博士说，他是伊利诺伊州化学教授，卡尔伊利诺伊医学院教授，也是一名医生。

伯克说:“这项工作证明，通过深入基础科学，你可以从大自然中获得十亿年的领先优势，并将其转化为有望对人类健康产生重大影响的东西。”

伯克的研究小组花了数年时间探索AmB，希望能制造出一种衍生物，既能杀死真菌，又不会对人体造成伤害。

在之前的研究中，他们开发并利用了一种基于构建块的分子合成方法，并与威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin-Madison)的Chad Rienstra教授领导的一个专门研究固态核磁共振分子成像工具的小组合作。研究小组共同揭示了这种药物的作用机制:AmB通过像海绵一样从真菌细胞中提取麦角甾醇来杀死真菌。

在这项新研究中，伯克的研究小组再次与里恩斯特拉的研究小组合作，发现AmB通过提取人体内最常见的固醇——胆固醇，以类似的方式杀死人类肾细胞。研究人员还分析了AmB海绵在与麦角甾醇和胆固醇结合时的原子水平结构。

“原子分辨率模型确实是放大和识别AmB与每种甾醇之间结合相互作用中非常细微差异的关键，”伊利诺伊研究生科琳·苏塔尔(Corinne souar)说，她是该论文的第一作者之一。

“利用这些结构信息以及功能和计算研究，我们在理解AmB如何作为一种有效的杀真菌药物发挥作用方面取得了重大突破，”Rienstra说。“这为修改AmB和调整其结合特性提供了见解，减少了它与胆固醇的相互作用，从而降低了毒性。”

有了核磁共振研究的信息，伊利诺伊团队开始合成和测试衍生物，对麦角甾醇和胆固醇结合的区域进行轻微改变，同时提高麦角甾醇去除过程的动力学，以保持功效。

在Carl R. Woese基因组生物学研究所和i大学兽医临床医学教授Timothy Fan博士的合作和设施的支持下，研究人员测试了最有希望的衍生物-首先进行体外试验，快速评估杀死真菌的功效;然后转移到细胞培养，最后是活体小鼠，评估毒性。

一种被称为AM-2-19的分子从其他分子中脱颖而出。

该论文的第一作者之一、博士后研究员Arun Maji说:“这种分子对肾脏有保护作用，它可以规避耐药性，而且具有广谱功效。”“我们在四个不同的地点对这种分子对500多种不同的临床相关病原体进行了测试。这种分子完全出乎我们的意料，它模仿或超越了目前临床可用的抗真菌药物的功效。”

研究人员测试了人体血液和肾脏细胞中的AM-2-19，以筛选毒性。他们还在三种常见的顽固真菌感染的小鼠模型中测试了AM-2-19，并看到了很高的疗效。

伯克说:“在我的医疗轮转期间，我们称AmB为‘可怕的两性荷尔蒙’，因为它对病人来说有多困难。”“把药效和毒性分离开来，就把‘两性恋可怕’变成了‘两性恋可怕’。”我们对我们所看到的潜力感到非常兴奋，尽管还需要临床研究来确定这种潜力是否能转化为人类。”

作为临床应用的第一步，AM-2-19已被许可给Sfunga Therapeutics公司，并于近期进入i期临床试验。