作者:Emily Henderson，文学学士思想领袖Vadigepalli博士
托马斯·杰斐逊大学医学新闻采访了瓦迪格帕利博士和施瓦伯博士关于他们的突破性研究，他们成功地绘制了心脏中的神经元。
我们研究内脏情感神经轴已经有一段时间了。这个内脏情绪神经轴是周围器官状态，情绪和心理功能等相互作用的地方。
众所周知，压力有不利的影响，特别是对心脏和其他器官。在大脑和器官之间有一个完整的交流系统，它支持内脏状态和情绪状态之间的相互作用。
外周器官的健康取决于这种相互作用的正常运作。如果没有，你就会患上心力衰竭和心脏病。与此同时，在某些情况下已经证明你可以通过改善器官神经支配的运作方式来改善患病的器官通过让它进入一个更健康的领域。
这些都是有趣的科学和临床问题，但这是一个没有得到大量支持和资助的话题。正如他们所说，这往往是两头落空。它不完全是神经学，也不完全是心脏病学。它是存在的，它是已知的，但它并没有真正被关注。
后来出现了一个叫做SPARC的项目。它不关注神经学、心脏、肺、血液或任何特定的传统领域。这是一个总体计划，试图解决专业组织没有追求的机会。
一个大的项目被放在一起，目的是提供一个全面的映射，在自主神经流出之间的关系，特别是迷走神经和周围器官，包括我们感兴趣的心脏。
它的最初阶段是基础性的。我们的目标是，“让我们看看这是怎么回事。这个东西是怎么组织的?它是如何起作用的?”，并将这些答案作为进入更多临床研究的跳板。我们申请并最终能够得到一些支持，而这项工作是对该努力的贡献的副产品。
研究结构之外的功能一直是人们长期以来的兴趣。第一次尝试着眼于系统的解剖和分子结构。最终的目标是弄清楚系统的功能。
心脏病很常见，也是迄今为止全世界最大的死亡原因。人们深受心脏病之苦。它们在一段时间内可能会有相当大的痛苦，或者它们的功能会大大降低。
迄今为止所采取的药物治疗方法在一定程度上是有效的。它们并非毫无价值，但远远不能解决问题。
操纵周围神经活动的设备的发展可能会对理解和处理器官健康产生巨大的积极影响——在这种情况下，是心脏健康。
解开器官周围的神经计算和电路部分是非常重要的，这样才能更好地观察、设计和测试这些设备，并使它们安全。到目前为止，我们还没有足够的知识来使这些设备有效和安全。
关键是要绘制出心脏本身系统的详细解剖分子和功能图。以迷走神经为例，如果改变的方式不对，心脏就会完全停止跳动。
在一种途径中，中枢神经向目标发送轴突，并直接支配肌肉或皮肤。外围目标和中枢神经系统之间的传递和交流是直接来回的。
然而，经常让人们感到惊讶的是，有一个平行的神经系统，叫做自主神经系统，在那里情况并非如此。在自主神经系统中，在从大脑发出的神经和末端器官之间有神经元。
在我们心脏的例子中，这意味着整个神经系统是中间的，就像心脏里的一个小大脑。影响心脏的是效应剂，而不是大脑。
这一点其实并不广为人知，即使在心脏病专家中也是如此。在人类中，神经元倾向于嵌入心房和心室的脂肪垫中。
所有从大脑流出的对末端器官的积极影响都必须通过这些嵌入心脏的中间神经元。
人们一直在研究这些神经元，但对它们的数量、组织、分布，当然对它们的分子特性和表型，还远远没有全面的认识。我们正开始填补这些空白。
Raj进行的研究表明，在这个系统中有大量的局部活动，不依赖于大脑。心脏确实与大脑交流感官信息，但在每一刻的基础上，它有一个闭环系统来处理局部的事情。
我们寻找控制属性，并表明局部计算在某种程度上有很大的潜力，可以简化大脑调节的问题。我们没有像今天这样处理一张全面的地图。
既然我们有了这种复杂性，我们想看看我们是否能把它转化为对所有这些分子如何导致某些控制性质的动态理解。发生了什么样的局部计算?现在我们有了这个全面的基础基质，有一些有趣的问题需要去探究。
下一阶段，我们要做的一件事是和新西兰奥克兰的彼得·亨特合作，他正在开发一种抽象的心脏，他称之为支架。
我们正在把我们的地图安装到支架上，这样现在就有了一个独立客观的心脏和心脏神经系统的3D表示，这样其他数据就可以集成进去了。
南旧金山一家名为3Scan的小公司开发了这种KESM技术。
我们刚刚取了一颗老鼠的心脏，用了一种叫做低温恒温器的东西，这种装置可以取一块更大的组织，比如心脏，把它变成组织切片，可以装在玻片上，在显微镜下观察。在这样做的过程中，我们受到了一些限制，因为心脏有这些巨大的腔室，它们可以以不同的方式塌陷。
我们想要实现的是把每张幻灯片上的数据，作为染色的神经元，把这些切片和神经元的映射叠加在一起，形成整个器官的3D表示，并显示出这些神经元的正确位置。但是，当这些部分中的每一部分都被扭曲到一定程度时，结果就不准确了。
导致这个问题的原因之一被称为香蕉问题。如果你有一个香蕉，它有一个曲线，你把它切成薄片，然后把它们叠在一起，你就会失去曲线，它们就会笔直地向上和向下。它看起来不像香蕉。
刀锋所做的是拿一把透明的钻石刀，这意味着显微镜可以透过它看到组织。钻石刀在5微米处切割，非常薄。然后，显微镜摄像系统在切片时捕捉切片的数字图像，分辨率约为半微米×半微米像素大小。
由于原位组织切片的高分辨率图像，您捕获的是切片本身的详细图像，这意味着堆栈将与原始器官完全相同，没有扭曲。这就是刀刃扫描显微镜。
问题的第二部分是有大量的数据。如果你用整个切片成像手动完成，取决于幻灯片的成像方式，即使堆叠也可能不那么简单，即使在你有一个参考框架来解决香蕉问题之后，对齐也会成为一个问题。
KESM系统所做的不仅仅是在一个参考帧内获取图像，而是将整个系统设置为高数据吞吐量。您收集和排序的大量数据以这样一种方式集成到整个KESM系统中，从而使下游分析更加容易。这是一个非常不同的世界。
KESM是它的第一部分，获取大鼠心脏并获得图像数据。这是相当大的图像数据量。
我们的第二个合作者是MBF生物科学公司的MicroBrightField。他们的专长是对大脑组织切片进行三维绘图的软件，以及随后对大脑区域进行三维重建。
然而，他们修改了他们的软件来处理心脏。使用他们的TissueMaker?和Tissue Mapper?软件，他们能够从3Scan获取数据，并将其转换为可通过软件映射的图像堆栈。
我们在佛罗里达州奥兰多的UCF还有其他合作者，以及我们在费城的合作者，他们使用这个软件来创建这些映射和这些3D表示。
这在很大程度上是一项共同努力。有很多团队合作，我为此感到自豪。关键是，每个人都相信这个项目的目标和目的。能够获得高分辨率的3D地图是一生难得的机会。一个重要的因素是让数据自己说话，而不是让我们认为的生物学应该是什么样子。
大鼠心脏是生理学、药理学和生物化学中应用最广泛的模型。它与人类有相似之处，但也有很大的不同。
对大鼠神经元的组织有一个清晰的认识是很重要的。先前的文献倾向于关注所谓的心脏基部。这似乎违反直觉，但心的底部是心的顶部。这来自胚胎学，心脏是从上往下生长的，所以基部是心脏的起源，它从那里生长。然后向下生长到心室底部的所谓顶点。
心脏的底部(心门)是神经系统的焦点所在。任何器官的门都是为其服务的血管进出的区域。这里有动脉和静脉，肺动脉，主动脉，肺静脉，等等进出这个区域。
在发育过程中，神经元迁移到心脏，沿着血管，然后分散开来。当时的想法是，你最终会得到这种非常多变的、无组织的、随意的神经元分散。
当我们把它重新组装起来时，我们看到的并不是这个样子。有很多神经支配来自于脐周围的血管，尤其是肺静脉和腔静脉周围。
这些簇几乎就像一个连续的神经元片，从门叶伸出来。它们到达的一个地方是分隔心房的薄膜叫做房间隔。
这些聚团沿着左心房一直延伸到心脏的后表面，这些聚团很大。它们不是连续的——它们是明显的簇状，一直延伸到心室边界。这是一个很大的惊喜。
接下来我们要做的是观察一些不同的心脏。我们发现它们实际上是相互一致的，这根本不是随机的或大范围变化的情况。
有了完整的地图就有了新的可能性:这些集群是一样的吗?它们有什么不同?它们以什么方式表现出不同的功能，或者它们是为了冗余?突然之间，我们提出这些问题的方式可能会改变，因为至少这条道路已经以一种非常实质性的方式得到了改进。
在这之前有一个重要的问题是这些神经元的复杂程度是多少?它们主要是基于一种或两种它们用来交流的分子吗?它们是胆碱能的吗?它们使用肾上腺素或肾上腺素能神经元吗?大多数文献都将其描述为两部分系统。
很长一段时间以来，这些东西都被认为是细微的差别，没有多大作用，因为大脑必须是一切发生的地方。
在这里，我们研究了单个神经元的基因表达，这本身就是一个技术上具有挑战性的壮举。激光捕获显微解剖是必要的，最重要的是空间跟踪我们从哪里得到这些神经元，这样它们就可以重新组合到地图上。
当观察空间追踪的基因表达时，会发现其中存在着巨大的复杂性。在神经调节系统中存在着广泛的神经递质。因此，计算的潜力是巨大的。最重要的是，并没有不同类型的神经元被分解成不同的神经肽。没有不同的神经元组产生不同的神经调节剂。我们看到了组合逻辑在起作用。
我们思考这个问题的方式不是把完全不同的部分以某种方式组合在一起，而是每个神经元都有做很多很多事情的能力。多个神经递质和神经调节过程可以在每个神经元中被激活并灵活地使用。
那么，这个系统是如何运作的呢?这为我们如何看待这个过程中的可塑性和适应性提出了很多新问题。有一个故事将这与大脑和分子梯度联系起来。
我们紧跟最近在大脑领域发展起来的技术。领头的是艾伦研究所。
他们与MicroBrightField (MBF)共同开发了技术，并在研究如何制作这类分子图谱方面处于领先地位。他们一致发现，神经化学特性或分子表型在大脑皮层的不同部分呈梯度存在。你可以看到调节剂，递质和受体呈梯度分布。
这也是我们在心脏上寻找的。确实，这里有梯度。并不是所有的神经元都做同样的事情。心脏神经元的分布是差异表达调节剂、递质和受体。
他们以一种有趣的方式做到了这一点，这表明除了直接的神经元间的功能外，还可能有旁分泌功能的机会，也就是说，一组神经元可能沐浴在调节剂中，从而改变群体的活动。这为开始更广泛地思考干预措施提供了机会。
人们很少知道心脏中有比乙酰胆碱和去甲肾上腺素更多的东西，但从根本上说，这就是人们对这个系统的看法——心脏神经元使用的神经递质是乙酰胆碱，去甲肾上腺素输入有调节作用，但仅此而已。
通过我们的研究，心脏神经元系统已经被证明比以前认为的更有趣、更复杂、更有组织。心脏神经系统似乎有一个基本的结构组织无论是从它的聚集，它的分布，以及它所使用的调节因子和受体的种类来看。
MBF生物科学公司是我们的独家合作伙伴和分包商为我们的心脏手术提供资金。然而，一旦SPARC的领导看到了我们得到的东西，他们就把它们抢到他们称之为MAPcore的地方，在那里他们与SPARC项目中的所有其他器官一起工作，比如胰腺，膀胱和肠道。
而且，在心脏研究中，我们学到了很多经验，不仅仅是在KESM和MBF生物科学，还有如何注释和分享这些信息，并将其转化为更通用的支架。
SPARC的愿景是将所有这些数据放在一个单一的、高度结构化的、带注释的、可访问的资源中，该资源以各种方式可供社区使用。希望这将是一个被大量使用的资源，它将被使用它的其他相关数据集填充。
我们之间唯一的障碍就是钱。
有一些技术规模必须扩大，但没有一个是不可克服的。我们要做的事情是很清楚的，我们也考虑了很多。很多详细的计划都是关于如何去做的。
我们甚至把其中的一部分做成了猪心脏的一小块。猪的心脏很大——它和人的心脏一样大，而且它的组织结构和人的心脏更相似。它不完全相同，但它是一个很好的放大。
我们认为人类心脏将在不到十年的时间内完成，因为有很多东西已经在研究中，关键是时间。就像任何事情一样，当人们聚集在一起，把他们的集体智慧和技术放在一起解决一个问题时，它在脑海中都是新鲜的，这就是做这件事的时间。
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一个是迷走神经活动对通过这些神经元的心脏的治疗或保护作用。如果你能将保护或治疗活动与特定的神经元和调节剂联系起来，你就可以通过找到正确的刺激参数或用正确的分子操作来模拟。
另一个真正有助于加强我们开发干预措施的步骤是了解系统的动态。我们需要研究这些部分如何移动，如何相互作用，从而产生一定的网络动态。
当我们有了初步的了解，这将有助于优先考虑和缩小干预的可能性，而不是仅仅依赖于静态的解剖快照数据。这是一个将建立动态模拟和模型的基板。
我们研究了男性和女性心脏的差异，这篇论文即将完成。在另一个方向上，我们已经开始探索将这些数据集安装到彼得·亨特的奥克兰生物工程研究所的支架上。
我们也开始建立该系统的动态模型，以研究它们表现出的控制特性，以及它们如何与中枢神经系统一起在电路中发挥作用。这是我们没有资金的拨款，但希望能在7月1日得到资助。
我认为，主任办公室共同基金的这一SPARC努力是成功的，正在做它打算做的事情，即开始在两者之间不是做第三个凳子，而是做一座桥梁。
希望我们正朝着这样一个方向前进，即各个研究所将投资于让人们跨越这些桥梁，将两个不同的领域连接起来，以前所未有的方式改善人类健康。
请在这里阅读《科学》杂志的论文:https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101140
SPARC门户:https://sparc.science/
Rajanikanth Vadigepalli博士是Thomas Jefferson大学研究副主席兼病理学、解剖学和细胞生物学教授。
Vadigepalli博士在Daniel Baugh功能基因组学/计算生物学研究所的合作研究项目是由系统工程、计算建模、生物信息学和单细胞尺度转录组学的融合驱动的，旨在识别和定位疾病干预的关键控制点。
正在进行的国际合作项目侧重于控制心脏的中枢和周围神经回路、导致高血压的脑干神经免疫过程、酒精性肝病的肝脏再生以及发育缺陷背后的细胞命运调节。
James Schwaber博士，Daniel Baugh功能基因组学和计算生物学研究所所长，病理学、解剖学和细胞生物学教授。
施瓦伯博士在哺乳动物大脑中使用系统生物学方法来研究适应性神经元过程。
他的主要兴趣是情绪-内脏神经轴和涉及这种相互作用的疾病，包括与高血压、依赖状态成瘾和戒断以及包括癫痫在内的神经退行性疾病相关的神经源性压力和自主神经失衡。