当科学家想在分子水平上研究心脏或大脑等器官内的单个细胞时，他们通常会分解组织来分析细胞。这提供了基因活动的丰富细节，但没有保留细胞在组织中的位置信息。

现在，科学家可以在实验室中使用标准的单细胞工作流程捕获单个细胞的遗传和位置信息。麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所开发的一种新方法可以让研究人员将精确的位置标签贴在单个细胞核上，然后他们可以将其分离出来进行各种单细胞实验，同时仍然收集有关细胞在组织中的原始位置的信息。

这种被称为Slide-tags的新方法是由Broad核心研究所成员、Broad前Merkin研究所研究员、哈佛大学干细胞和再生生物学助理教授Fei Chen和Evan Macosko的实验室开发的，Evan Macosko是Broad斯坦利精神病学研究中心的研究所成员，也是麻省总医院的副教授。

Slide-tags建立在另一种方法Slide-seq的基础上，Slide-seq是由同一个实验室开发的，可以绘制组织内遗传活动的空间模式，但不能像新的Slide-tags方法那样达到单细胞分辨率。

“通过这种新方法，我们为科学家们找到了一种方法，可以在知道细胞确切来源的同时，完成他们已经在做的所有单细胞实验，”Chen说。“这是第一次有人能够完全合并空间数据和单细胞数据的世界。”

该团队在《自然》杂志上描述了滑动标签，并展示了他们如何使用他们的技术来研究组织内的细胞，包括人脑、扁桃体和黑色素瘤肿瘤。

“我们已经展示了如何利用空间数据来发现新的生物学，如果你只是做标准的单细胞实验，你永远不会发现，”Macosko说。

“我们的实验不仅仅是观察特定细胞中表达的基因，”布罗德大学博士后、该研究的第一作者之一安德鲁·拉塞尔(Andrew Russell)说。“Slide-tags几乎与任何单细胞测序分析兼容，因此为单细胞基因序列和表观遗传调控的测量提供了高分辨率的空间信息。”

Broad研究所的研究生杰克逊·威尔(Jackson Weir)和研究科学家纳伊姆·纳达夫(Naeem Nadaf)也是这项研究的共同第一作者。

2019年报道的Slide-seq技术涉及将组织切片转移到特殊珠子阵列上，每个珠子都标有DNA条形码，可以识别其在阵列中的位置。这些小珠子的直径为10微米——大约与体内许多细胞的大小相同，因此大多数小珠子只与来自一个细胞的信使rna结合。然而，一些小珠一次捕获多个细胞的RNA。“所以这意味着我们不能用Slide-seq获得真正的单细胞分辨率，”Chen说。

为了克服这一挑战，Chen和Macosko团队提出了滑动标签，它使用类似的珠子阵列，但每个珠子都标有许多相同的条形码，以指示珠子的位置。在将组织切片应用于珠子阵列后，条形码就会渗入细胞核。一个特定的细胞核会吸收属于离细胞最近的珠粒的最高水平的条形码，但也会吸收来自更远的珠粒的较低水平的条形码。然后，研究人员测量每个细胞核中不同条形码的不同水平，并计算细胞在阵列中的位置。

“就像一个人的GPS定位可以根据他们与多个不同卫星的距离进行三角测量一样，我们可以根据来自多个不同珠子的信号确定任何核的位置，”陈解释说。

一旦条形码进入细胞核，研究人员就可以像通常在标准单细胞实验中那样处理细胞核。

Nadaf说:“伟大的事情是，一旦我们的细胞核被条形码化，我们几乎不需要对我们通常进行单细胞实验的方式做任何调整。”

研究人员在死后的人类大脑样本上测试了他们的技术，众所周知，在大多数空间分析中，这种样本很难使用，因为细胞在死后会迅速降解。然而，细胞核保持完整的时间更长，使滑动标签有效地发挥作用。Macosko的团队在脑组织切片上做了标记，然后研究每个细胞内RNA分子的水平，以确定细胞的身份。

科学家们不仅重建了大脑皮层内已知的细胞模式，而且还发现了以前被认为均匀分布在大脑皮层周围的细胞簇。

Chen的研究小组随后将幻灯片标签应用于黑色素瘤，并分析了肿瘤内的癌细胞和免疫细胞。他们发现，一种特定类型的免疫细胞经常聚集在具有独特遗传特性的肿瘤区域。这种发现可以促进研究人员对免疫细胞和癌细胞之间相互作用的理解，有朝一日可能有助于开发新的免疫疗法。

“肿瘤内细胞间的相互作用非常复杂。在患者样本上大规模应用滑动标签将帮助我们弄清楚哪些特定的免疫细胞与哪些癌细胞相互作用，以及为什么相互作用。”

布罗德团队希望其他研究人员在他们自己感兴趣的组织和细胞上使用滑动标签。他们目前正在优化这项技术，以适用于不同的组织类型，并开发将其应用于已经固定或保存的组织的方法。他们补充说，这项技术将帮助科学家在整个人体器官中建立大规模的细胞类型图谱。