乳腺癌细胞(蓝色)吞噬细胞外基质(黄色)。细胞内明亮的白色斑点是细胞正在消化的细胞外基质成分，以获得支持其生长的营养。图片来源:Montserrat Llanses Martinez

最近的一项研究发现，面临能量缺乏的乳腺癌细胞会通过摄取和消耗周围环境来克服饥饿。

这项研究由谢菲尔德大学的科学家进行，并发表在《公共科学图书馆·生物学》杂志上，为以前未知的癌细胞存活机制提供了新的见解，并可能为治疗开发提供新的靶点。

乳房中的细胞，包括肿瘤细胞，被嵌入到一个叫做细胞外基质(ECM)的网状结构中。由于血流量有限，ECM中的营养物质很稀少，随着肿瘤细胞的生长，营养物质变得更加稀少。

来自谢菲尔德大学生物科学学院的首席研究员埃琳娜·雷内罗博士和她的团队研究了肿瘤如何在缺乏营养的情况下继续生长，以及肿瘤细胞如何为自己提供支持其生长的原材料。

新的生存机制

谢菲尔德大学的埃琳娜·雷内罗博士说:“这项研究发现了乳腺癌细胞在肿瘤内充满挑战的环境中生存的一种新机制。”

“由于食物来源稀缺，癌细胞获得了吃掉和消化周围基质成分的能力。我们已经确定了一个关键的代谢过程，细胞需要能够利用基质，这可能代表一个新的治疗靶点。”

在这项由英国癌症研究中心资助的研究中，Rainero博士和她的团队将乳腺腺癌细胞植入胶原蛋白(ECM的主要成分)或商业基质制剂中，或植入塑料中，有或没有某些关键氨基酸。

没有这些氨基酸，塑料上的细胞比其中一种或另一种基质中的细胞表现得更差。在其他基质模型中也看到了类似的结果——当被基质包围时，肿瘤细胞能够克服氨基酸的减少。

接下来，通过荧光标记胶原蛋白并观察其通过细胞的过程，作者表明细胞吸收ECM并将其分解到称为溶酶体的消化室中;当ECM经过化学处理以交联其成分时，细胞无法摄取它。

我代谢的见解和治疗意义

进一步的研究表明，摄取是通过一种被称为巨噬作用的摄取过程，在这个过程中，细胞吞噬了大量的细胞外物质。

对其代谢组的分析表明，酪氨酸和苯丙氨酸这两种氨基酸的获取和分解主导了饥饿反应的代谢变化。谢菲尔德大学的科学家们指出，这两种物质可以作为线粒体三羧酸(Krebs)循环产生能量的原料。

当他们敲除高压装饰层压(HPDL)时，细胞生长明显受损，HPDL是苯丙氨酸到TCA途径中的中心酶。

阻断或降低HPDL或巨噬细胞增多启动子PAK1的表达，可降低肿瘤细胞迁移和侵袭周围组织的能力。

Rainero博士补充说:“我们的研究结果表明，乳腺癌细胞在营养匮乏时利用细胞外基质中的营养物质，而这一过程既取决于巨噬细胞作用，也取决于关键氨基酸向释放能量底物的代谢转化。”

“hpdl介导的酪氨酸和苯丙氨酸代谢可能代表了癌细胞在营养缺乏的微环境中生长的代谢脆弱性。”

参考文献:“细胞外基质通过促进酪氨酸分解代谢来支持氨基酸饥饿下乳腺癌细胞的生长”，作者:Mona Nazemi, Bian Yanes, Montserrat Llanses Martinez, Heather J. Walker, Khoa Pham, Mark O. Collins, Frederic Bard和Elena Rainero, 2024年1月16日，PLOS Biology。DOI: 10.1371 / journal.pbio.3002406

m.n.， B.Y.和E.R.由英国癌症研究中心(C52879/A29144)资助。M.L.M.由谢菲尔德/ARAP博士项目资助。F.B.由“ARC pour la research cherche sur le cancer”基金会和AMIDEX AMX-2-CE-03卓越主席资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。