研究人员突破性地发现了BK离子通道的侧开口，为开发靶向这些通道的选择性药物提供了新的途径，解决了离子通道药物开发中的重大挑战。
离子通道对健康和疾病至关重要，使其成为药物开发的重要目标。然而，选择性地靶向特定的离子通道仍然是主要的挑战。威尔康奈尔医学院和澳大利亚皇家墨尔本理工大学的研究人员在BK通道(一种离子通道)中发现了独特的侧开口。这些开口可能允许药物分子选择性地进入通道。最近发表在《自然化学生物学》杂志上的一篇论文详细介绍了这一发现，它可能会导致针对BK通道的新药用于治疗各种疾病。
了解离子通道和BK通道
离子通道是嵌入细胞膜的隧道状结构，控制带电分子进出细胞，这是许多生物过程所必需的。例如，BK通道引导钾离子的流动，这些通道的遗传突变与多器官系统的问题有关。
“小分子可以选择性地进入这种重要的离子通道的位置的发现是一个令人兴奋的发展，”该研究的资深作者之一、威尔康奈尔医学院麻醉学生理学和生物物理学教授克里纳·尼米吉安博士说。
该研究的另一位资深合著者是澳大利亚墨尔本皇家墨尔本理工大学(RMIT University)教授托比·艾伦(Toby Allen)博士。第一作者陈帆博士在研究期间在麻醉科Nimigean实验室从事博士后研究。
探索BK通道结构
Nimigean博士和她的团队一直在探索BK通道的结构和功能，包括直接和在细菌版本的MthK上进行实验，MthK更容易在实验室研究。最近，他们观察到MthK-和bk -阻断化合物家族——不适合作为药物，但作为实验室工具有用——可以进入并有效地堵塞MthK通道或“孔”，即使结构成像显示孔的入口完全关闭。
“由于这些化合物在这种封闭状态下无法直接进入毛孔，我们想知道它们是如何进入毛孔的，”尼米根博士说。
为了解决这个难题，研究人员转向结构成像方法，用正常和突变的MthK进行实验，并在艾伦博士的实验室中，对通道阻断化合物和MthK离子通道之间的相互作用进行计算机建模。
他们发现，当MthK处于闭合状态时，该结构在其侧面形成了大的开口，MthK阻断化合物可以通过这些开口进入离子传导孔。这些开口位于细胞膜内部，因此mthk阻断化合物必须首先进入细胞膜一小段距离才能到达它们。
研究人员还从现有的结构数据中观察到，MthK通道中的侧开口或“开窗”也存在于BK通道中。
选择的潜力积极的药物开发
科学家认为阻断或激活bk的药物可以帮助治疗癫痫和高血压等疾病。然而，没有选择性的BK通道调节药物存在，部分原因是人们对BK通道结构的变化与通道功能的关系知之甚少。另一个问题是，影响BK通道的药物也会与其他离子通道相互作用，因为它们通常针对钾传导通道或“孔”的入口，这与其他类型离子通道的孔没有太大区别。这种不分青红皂白的相互作用可能会对身体造成严重破坏。
Nimigean博士说:“这些开孔是BK型通道所特有的，这表明未来针对这些位点的药物可以作为选择性BK通道阻滞剂或激活剂。”
她和她的团队正在计划对BK通道进行后续实验，并希望利用他们的发现发现选择性的BK通道调节化合物，这些化合物可以开发成药物。
参考文献:Chen Fan, Emelie Flood, Nattakan Sukomon, Shubhangi Agarwal, Toby W. Allen和Crina M. Nimigean, 2024年8月31日，Nature Chemical Biology。DOI: 10.1038 / s41589 - 023 - 01406 - 2
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