在寻找治疗ERBB2(也称为HER2)阳性的耐药乳腺癌的新方法的过程中，达特茅斯大学诺里斯棉花癌症中心的研究员Manabu Kurokawa博士带领一个团队发现了一种新的耐药机制，研究结果发表在《柳叶刀》杂志上。

“大约25%的乳腺癌过度表达并依赖ERBB2蛋白生存，”Kurokawa说。“目前的治疗方法利用了这一点，使用靶向药物，如曲妥珠单抗或拉帕替尼，专门抑制ERBB2，但最终，随着癌症对这些药物产生耐药性，它们变得无效。”

研究小组的研究表明，ERBB4(也被称为HER4)是erbb2阳性乳腺癌的驱动蛋白，这些乳腺癌已经对一线或二线治疗产生了耐药性。在观察到泛ERBB抑制剂对erbb2阳性乳腺癌细胞对抗erbb2药物获得性耐药仍然有效后，他们使用单个ERBB成员的siRNA敲低来确定ERBB4对耐药而不是na?ve erbb2阳性乳腺癌细胞的存活至关重要。然后，他们通过对小鼠拉帕替尼耐药肿瘤的免疫组化分析证实了ERBB4的重要性。

ERBB4在乳腺癌中的作用一直存在争议。一些研究表明，ERBB4在乳腺癌中没有作用，甚至有人认为它具有抗增殖作用。“我们已经证明，当ERBB2阳性乳腺癌对抗ERBB2药物产生耐药性时，它们将对ERBB2的依赖转移到ERBB4，这是癌症生存和增殖的新驱动力，”Kurokawa解释说。

ERBB4在抗erbb2药物耐药的erbb2阳性细胞中作为驱动蛋白的发现表明，抗ERBB4药物将对不再对一线或二线治疗反应的患者非常有益。黑川说:“确定癌症驱动因素对癌症治疗至关重要，因为它允许使用针对特定蛋白质的靶向治疗，这种治疗比传统化疗药物的副作用更小。”

Kurokawa的达特茅斯团队的下一步是阐明ERBB2阳性乳腺癌将其对ERBB2的依赖转变为对ERBB4的依赖的机制。PI3K/AKT通路是一个可疑的途径，其与细胞增殖和存活的众所周知的联系可能与在细胞水平上介导这种变化有关。