信使RNA (mRNA)疫苗正在彻底改变癌症的治疗方法。它们可以在短时间内灵活地发育，允许多种抗原瞬间表达，安全有效地免疫。临床正在探索多种mRNA疫苗，以使癌症患者受益。

然而，mRNA疫苗的翻译在启动强免疫之前仍然受到多阶段递送障碍的阻碍，包括快速清除、对淋巴器官和树突状细胞的靶向性差、催化水解和通过磷脂双层的能力弱。此外，在没有佐剂的情况下，仅用mRNA接种疫苗几乎不能诱导强烈的免疫反应。如何改善mRNA的胞内递送并促进其与佐剂联合的体内疫苗接种效果仍是一个挑战。

在过去的几十年里，大量的纳米载体被报道用于促进核酸药物的转染效果或将药物递送到淋巴结。这些研究提供了有价值的特征，包括大小、表面电荷、修饰、响应性、成分和细胞毒性，以实现淋巴结引流或细胞质通路的目标。

机器学习技术为探索纳米颗粒的物理化学特性和生物学特性提供了有力的工具，为高效设计纳米载体提供了便利。通常，机器学习模型的训练、选择和优化是基于高质量、海量的计算数据集和高通量的实验数据集，进而指导纳米载体的合理设计、筛选和优化。

通过利用现有的纳米载体数据库，机器学习可以高效地为纳米疫苗的合理设计提供见解。

本研究基于纳米载体数据库中的机器学习模型，确定了纳米疫苗有效递送mRNA和cGAMP的关键参数。

制备了基于苯硼酸接枝聚乙烯亚胺的mRNA/cGAMP纳米复合物，并进一步用阴离子脂质包封获得纳米疫苗。

(1)纳米疫苗的表面负电荷减少了与基质中带负电荷的糖胺聚糖的相互作用，促进了其在淋巴结中的积累。

(2)纳米疫苗在淋巴结内被抗原提呈细胞(antigen-presenting cells, APCs)内化后，促进mRNA和cGAMP从核内体向细胞质释放，激活STING通路，诱导肿瘤抗原的提呈。

(3) STING通路的激活促进IFN-I的释放，激活T细胞免疫应答，杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤生长和转移。与单独mRNA相比，基于该纳米疫苗的治疗策略在黑色素瘤和结直肠癌模型中显示出更强的抗肿瘤作用。

这篇论文发表在《国家科学评论》杂志上。