法兰克福和耶拿的研究人员现在已经破译了内质网循环链的紊乱如何导致神经退行性疾病。图片来源:耶拿大学医院的Manja Schiefer

内质网，通常缩写为ER，是一个由管、囊和膜结合的室组成的复杂网络，遍布于人类、动物、植物和真菌的细胞中。它是蛋白质的制造中心，监督它们的生产，确保它们折叠成合适的三维结构，并根据需要对它们进行修改。此外，内质网对脂质和激素的产生是不可或缺的，并负责维持细胞的钙平衡。

此外，内质网作为细胞运输系统的基础，促进细胞环境内物质的运动。它还通过将错误折叠的蛋白质导向细胞内部废物处理系统，在质量控制中发挥关键作用。此外，它还能中和进入细胞的有害毒素，从而保护细胞的功能和健康。

鉴于其多重任务，急诊室不断被改造。一个被称为ER吞噬的过程(大致是“ER的自我消化”)负责ER的降解。参与其中的是一组信号接收蛋白——受体——它们负责内质网的膜曲率，从而控制内质网在细胞中的多种形态。

在内质网吞噬中，受体聚集在内质网的特定部位，并使膜曲率增加到一定程度，结果，部分内质网被细胞循环结构(自噬体)扼杀并分解成其组成部分。

超高分辨率显微镜技术揭示了FAM134B蛋白在内质网er吞噬刺激后如何聚集成簇。来源:Gonzáles等人，《自然》(2024)

在细胞培养实验、生化和分子生物学研究以及计算机模拟中，由法兰克福歌德大学Ivan ?iki?教授领导的科学团队首次测试了膜曲率受体FAM134B，并证明了泛素促进和稳定了ER膜中FAM134B蛋白团的形成。

因此，泛素驱动er吞噬。?iki?解释说:“泛素使FAM134B簇变得更加稳定，ER在这些位置凸起得更多。更强的膜曲率导致团簇进一步稳定，而且，吸引额外的膜曲率蛋白。所以泛素的作用是自我强化的。”研究人员还能够使用超高分辨率显微镜检测星团的形成。

?iki?继续说道:“为了实现这一功能，泛素改变了FAM134B蛋白的部分形状。这是泛素的另一个方面，它执行几乎令人难以置信的一系列任务，以保持所有不同的细胞功能正常工作。”

由FAM134B蛋白缺陷引起的疾病证明了er吞噬的重要性。由耶拿大学医院的Christian h bner教授领导的研究小组先前发现了FAM134B基因突变导致非常罕见的遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)，其中感觉神经死亡。因此，患者无法正确感知疼痛和温度，这可能导致不正确的压力或伤害被忽视，并发展成慢性伤口。在耶拿大学医院和法兰克福歌德大学的长期合作中，FAM134B被确定为er吞噬的第一个受体。

另一种叫做ARL6IP1的膜弯曲蛋白的突变导致了类似的神经退行性疾病，这种疾病结合了腿部的感觉缺陷和肌肉硬化(痉挛)。由Christian h bner和Ivan ?iki?领导的科学团队现在已经确定ARL6IP1也属于er吞噬机制，并且在er吞噬过程中也被泛素化。

Christian h bner解释说:“在不具有ARL6IP1蛋白的小鼠中，我们可以看到，随着细胞老化，内质网实际上会扩大和退化。这导致错误折叠的蛋白质或蛋白质团块的积累，这些蛋白质在细胞中不再被处理。其结果是，尤其是神经细胞，由于其更新速度不如其他身体细胞快，因此会死亡，从而导致受影响患者和转基因小鼠出现临床症状。根据我们的数据，我们假设两个膜曲率受体FAM134B和ARL6IP1在ER吞噬过程中形成混合簇，并相互依赖以控制ER的正常大小和功能。要充分认识er吞噬在神经元和其他细胞类型中的作用，还需要进一步的工作。”

然而，总的来说，研究小组在理解er吞噬方面迈出了决定性的一步，?iki?确信:“我们现在更好地了解了细胞如何控制它们的功能，从而创造了我们称之为细胞稳态的东西。在生物学中，这些知识让我们对细胞的惊人成就有了迷人的见解，对于医学来说，它对于理解疾病、及时诊断疾病、通过开发新疗法来帮助患者至关重要。”

参考文献:“泛素化调节er吞噬和内质网重塑”，作者:Alexis González, Adriana Covarrubias-Pinto, Ramachandra M. Bhaskara, Marius Glogger, Santosh K. Kuncha, Audrey Xavier, Eric Seemann, Mohit Misra, Marina E. Hoffmann, Bastian Br?uning, Ashwin Balakrishnan, Britta Qualmann, Volker D?tsch, Brenda A. Schulman, Michael M. Kessels, Christian A. h bner, Mike Heilemann, Gerhard Hummer和Ivan dikiki, 2024年5月24日，Nature。DOI: 10.1038 / s41586 - 023 - 06089 - 2

作者Hector Foronda, Yangxue Fu, Adriana Covarrubias-Pinto, Hartmut T. Bocker, Alexis González, Eric Seemann, Patricia Franzka, Andrea Bock, Ramachandra M. Bhaskara, Lutz Liebmann, Marina E. Hoffmann, Istvan Katona, Nicole Koch, Joachim Weis, Ingo Kurth, Joseph G. Gleeson, Fulvio Reggiori, Gerhard Hummer, Michael M. Kessels, Britta Qualmann, Muriel Mari, Ivan dikiki和Christian A. h bner, 2024年5月24日，Nature。DOI: 10.1038 / s41586 - 023 - 06090 - 9