对大多数人来说，没有比癌症更可怕的诊断了。自20世纪40年代和19世纪后期以来，包括化疗和放疗在内的治疗方法分别被使用，但免疫疗法最近才成为一种可行且成功的癌症治疗方法。事实上，逃避宿主免疫系统是肿瘤发生的一个基本特征。弄清楚细胞是如何做到这一点的，并破坏它，让病人自己的免疫系统消灭癌细胞，是免疫疗法的基础。

在2020年8月发表在《自然细胞生物学》上的一项研究中，来自东京医科和牙科大学(TMDU)和哈佛医学院(HMS)的研究人员组成的研究小组已经确定了PD-L1免疫检查点蛋白决定抗PD-L1免疫治疗疗效的调节机制。

PD-L1表达受到严格控制，肿瘤中PD-L1表达升高的患者可能对PD-L1阻断反应良好;然而，PD-L1表达增加导致PD-L1阻断敏感性增加的原因尚不清楚。研究小组检查了一种特殊的PD-L1修饰，称为乙酰化，发现去除这种修饰可以使PD-L1进入细胞核并与DNA相互作用以调节免疫反应。

利用各种先进的分子、生化和生物信息学方法，研究人员检查了PD-L1的乙酰化、定位、功能和相互作用。他们发现，质膜定位的PD-L1通过与转运途径组分相互作用而转运到细胞核。具体来说，通过在PD-L1中引入一系列突变并表达不同的乙酰转移酶，他们确定PD-L1在细胞质中称为Lys263的特定残基上被p300乙酰化。通过类似的方法和短干扰rna的蛋白质消耗，他们还发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)特异性地与PD-L1相互作用并使其去乙酰化。

蛋白质修饰，包括乙酰化，可以影响蛋白质的稳定性、二聚化或定位。然而，当研究小组减少细胞中HDAC2蛋白的数量，从而增加乙酰化水平时，没有观察到蛋白质稳定性或二聚化的变化。共同作者Akira Nakanishi解释说:“这些结果意味着PD-L1在该残基上的乙酰化和去乙酰化在其核易位中起着关键作用。”

在细胞核中，PD-L1调节促炎和免疫反应相关基因的表达，表明PD-L1可以调节局部肿瘤免疫环境，控制其对免疫检查点阻断治疗的敏感性。

鉴于世界范围内癌症带来的健康和经济负担，人们正在不断寻求更有效的新治疗方法。该团队提出的结果表明，靶向PD-L1易位可用于提高基于PD-1/PD-L1阻断的免疫治疗方法的疗效。