由于海马体主要容易受到COVID-19造成的损伤，越来越多的数据表明，感染后可能出现记忆丧失和加速阿尔茨海默病等神经退行性疾病。这是由于海马体在空间和情景记忆以及学习中具有必要的功能。COVID-19激活海马中的小胶质细胞，诱导中枢神经系统细胞因子风暴，导致海马神经发生丧失。COVID-19患者海马的功能和结构变化可以解释人类海马的神经元变性和神经发生减少。这将为通过海马神经发生的丧失来解释“长冠状病毒”的记忆和认知功能障碍打开一扇窗。
在2019冠状病毒病(COVID-19)暴发之初，紧急管理该疾病的急性并发症;然而，COVID-19的长期后遗症的管理已成为人们关注的主要问题[1,2,3,4,5]。
COVID-19后综合征，也被称为“长COVID”或“持续性COVID”，是指COVID-19患者在“严重急性呼吸综合征冠状病毒2”(SARS-CoV-2)感染后出现的广泛症状[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11]。
研究广泛表明，出院后的“长COVID”包括各种神经精神疾病，如即时言语记忆和学习缺陷、延迟言语记忆困难、言语流畅性问题、工作记忆问题、焦虑、抑郁和创伤后应激障碍(PTSD)[5,12]。这些抱怨可以持续至少一年[13]。在一些COVID-19患者中，认知障碍甚至会随着时间的推移而恶化[14]。虽然已经提出了几种病理机制[3]，但这些抱怨的病理基础仍未确定。
其他炎症情况(如脓毒症，大手术后，或呼吸困难，如肺炎和急性呼吸窘迫综合征)的长期结局已被发现在许多方面对个体的生活产生负面影响[15,16,17,18,19]。神经炎症导致的“长COVID”患者也是如此[1,2,3,4,5]。这些包括日常活动的许多方面，如就业、教育、家务和爱好，甚至在最初的炎症参与已经清除多年后[5,20]。
更好地了解导致这些长期并发症的病理因素将有助于在疾病的适当阶段选择靶向治疗[1,2,3,4,5]。
由于海马主要容易受到COVID-19引起的损伤[3]，越来越多的数据表明，感染后可能出现记忆丧失和加速阿尔茨海默病等神经退行性疾病[5,21]。这篇综述讨论了海马在COVID-19患者中的参与，特别是那些“长COVID”患者。这将有助于确定与COVID-19长期神经精神并发症相关的病理因素。此外，这可以为神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)的病理生物学提供见解。
海马是大脑皮层颞叶部分的延伸[22,23]，是位于颞叶深处的复杂大脑组成部分[23,24]。海马体是“海马体形成”的一个组成部分，包含几个肢体[23]。
海马体在空间记忆和情景记忆[24]以及学习[23]中具有命令性功能。成人海马体中持续产生新神经元的现象早已有报道[25]。这些新的神经细胞来源于位于齿状回(DG)亚颗粒区(SGZ)的自我繁殖的多能成体神经干细胞(NSCs)[26,27]。成人齿状回的神经发生赋予了海马依赖性学习和记忆的各种形式[27,28,29,30,31,32]。作为一个脆弱的结构，海马体可以被一系列神经和精神疾病扰乱[23,33]。
小胶质细胞是一种高度复杂的细胞，即使在非病理状态下也具有非常活跃和驱动的过程，是中枢神经系统(CNS)中常驻的巨噬细胞样细胞[34,35,36,37]。小胶质细胞在发育期间负责突触结构和神经元维持的恢复[34,35,36]。它们在发育中的大脑中吞噬凋亡细胞，获取髓磷脂，调节神经元兴奋性(对非常小的刺激反应时膜电压的大而快速的改变)，清除吞噬碎片，大脑防御和更新[34,35,36]。尽管它们在神经元发育期间通过根除树突棘和突触来监测大脑微环境，以提供中枢神经系统的稳态和神经元过程的适当修改，但小胶质细胞可以转变为激活的神经毒性状态[34,35,37]。
死亡“长冠”患者和认知障碍患者以及轻度COVID-19动物模型海马小胶质细胞的激活被证明受C-C基序趋化因子配体11 (CCL11)水平升高的调控，这与抑制神经发生有关[37]。海马神经发生受到抑制可以澄清“长冠”和认知障碍患者的记忆形成受损[37]。此外，CCL11与衰老和神经发生抑制有关[38]。与这些发现一致，“长COVID”合并认知障碍的患者血清CCL11水平高于无认知障碍的“长COVID”患者[37]。
CCL11对海马小胶质细胞激活和神经发生预防的结果需要对脑网络特有的趋化因子和细胞因子的影响进行补充检查，以提供管理“长COVID”的神经和精神症状的大纲。因此，血浆或脑脊液中的CCL11水平可作为潜在识别COVID-19认知缺陷患者的生物标志物。
肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白细胞介素-1α (IL-1α)、补体成分1q (C1q)和IL-1β是由活化的促炎小胶质细胞分泌的炎症介质[34,35,39]。然后它们可以激活促炎星形胶质细胞并引发继发性炎症反应[34,35,39,40,41]。在小胶质细胞和星形胶质细胞激活后，神经炎症导致活性氧(ROS)和氧化应激产生[34,35,39]。这就干扰了海马神经元细胞，导致记忆困难和神经元凋亡[35,39,42,43,44]。这些结果可以解释sars - cov -2相关的胶质细胞激活、神经炎症和细胞凋亡的潜在破坏性后果。
其他研究也报道，死于COVID-19的动物和人类通过小胶质细胞激活和小胶质细胞和神经元表达IL-1β和IL-6，显示海马齿状回神经发生减少的证据[45]。值得注意的是，IL-1β和IL-6在COVID - 19大脑中升高，对海马具有抗神经原性作用[45]。因此，抗il -6和抗il -1β治疗[46]可能有助于限制COVID-19患者扩大的细胞因子风暴。这些报道主张COVID-19细胞因子风暴主要负责神经炎症和神经元损伤，导致神经传递和脑功能扭曲。
对死亡COVID-19患者的海马组织样本进行检查时，海马样本显示神经元细胞大量变性，胶质细胞形态不规则[39]。海马组织样本显示锥体细胞形态学改变，细胞死亡增加，神经发生减少，锥体层和颗粒层神经元的空间分布不规则[39]。还记录了COVID-19组海马锥体细胞死亡和颗粒细胞凋亡情况[39]。
在这些样本中，星形胶质细胞和小胶质细胞的形态特征和分配也发生了变化[39]。因此，这些海马体变化继发的记忆障碍可能会导致“长冠”患者出现长期的神经系统并发症。
此外，在COVID-19组，神经发生减少，这些神经干细胞可能已经凋亡[39]。这可能是由于小胶质细胞激活和随后炎症细胞因子的产生，如TNF-α、IL-6和IL-1β，这些细胞因子可引起神经炎症，导致神经发生受损和居住神经干细胞增殖减少[5,39]。由于空间记忆和学习的破坏，最终导致认知能力下降[5,39,47,48]。
据报道，COVID-19组海马锥体神经元的树突长度和树突棘数量减少也表明突触可塑性下降，从而导致记忆丧失[39]。
尽管长期脑结构改变(即“长冠状病毒”神经精神主诉的神经相关因素)的证实有限，但一项研究发现，“长冠状病毒”(急性COVID-19后三个月)的脑结构不规则，与健康对照组相比，COVID-19患者的嗅皮质、海马、脑岛、左罗兰底盖、左赫氏回和右扣带回的双侧灰质体积增大[14]。他们还记录了灰质体积变化与记忆力下降和嗅觉丧失之间的联系[14]。在急性COVID-19 6个月后进行的另一项研究发现，双侧海马和杏仁核灰质体积增大，左侧海马和杏仁核灰质体积与创伤后应激症状呈相反相关[49]。在最近的一项横断面研究中[50]，“长冠状病毒”患者的灰质体积在多个簇中(跨越额颞叶区、脑岛、海马、杏仁核、基底神经节和两个半球的丘脑)明显大于健康对照组。与健康对照组相比，“长冠状病毒”患者的灰质体积增大可能表明代偿或恢复特性[50]。有两个过程可以解释“长冠状病毒”患者的灰质体积增大。这可能是由于成神经细胞的迁移或功能过程的放大导致神经元肥大和树突连接的增强[3,50,51,52]。除了这些代偿或恢复特性外，COVID-19患者灰质体积增大的另一种解释可能是持续的炎症过程，导致内皮活化、微血管损伤和组织水的血管源性增强[3,50,53]。
相比之下，其他研究报告称，与未感染个体相比，“长冠状病毒”患者的灰质体积没有改变[54]。一项纵向调查还记录到，与感染前相比，先前感染SARS-CoV-2的个体的眶额回和海马旁回皮质厚度减少[55]。
由于海马体对神经炎症事件具有特殊的易感性，因此在急性或慢性炎症情况下，海马体被称为大脑中最早和最痛苦的结构之一[1,2,3,4,5,20,35,56]。在一些动物实验中，这与认知缺陷(特别是学习和记忆)在原发性炎症反应消退后被诱导的结果一致[57,58,59,60]。这可以用边缘系统(负责情绪反应和许多认知功能)和下丘脑(对免疫-脑结合至关重要)之间的密切解剖学联系来解释[61]。
一项关于情景言语记忆评估的纵向调查[20]的初步结果表明，COVID-19患者的表现弱于健康对照组。他们还记录到，与健康对照组和无症状患者相比，重症COVID-19患者特定脑区脑容量减少[20]。
值得注意的是，一项纵向脑成像调查[55]比较了两例SARS-CoV-2阳性感染病例和健康对照者在COVID-19爆发前后的磁共振成像(MRI)探针，结果显示，COVID-19患者的灰质损失更大，特别是在眶额叶皮层和海马旁回，与味觉和嗅觉相关的区域有更高的组织损伤迹象，总体脑尺寸缩小幅度更大。即使在轻中度COVID-19患者中也与对照组相比[55]。与对照组相比，“长COVID”患者在认知评估中的总体结果也较差[55]。
一项体外实验研究发现，与性别和年龄匹配的无谵妄的COVID-19患者血清标本相比，住院的COVID-19谵妄患者血清降低了海马依赖的神经发生机制、细胞增殖机制和神经元分化机制，同时增加了细胞凋亡，并且这种终止受il -6诱导的下游炎症细胞因子IL-12和IL-13的分泌控制[62]。这些发现支持了这样一种观点，即在外周炎症反应中大脑细胞因子的构建是COVID-19引起的神经系统疾病发展的必要方式[5,62]。这些发现与其他研究结果一致，即高浓度的体外IL-6[63,64]，类似于COVID-19患者的外周血[65,66]，IL-1β和干扰素α (IFN-α)[67,68,69,70]可以减少人海马祖细胞的神经发生并放大细胞死亡。由于在COVID-19患者的外周和脑脊液(CSF)中也记录到较高水平的IL-6[66,71,72,73,74]，抗IL-6通常可能是COVID-19并发症的必要治疗方案。
此外，将细胞复制品与接受IFN-α治疗的丙型肝炎患者的血清标本相匹配也会减少神经发生并促进细胞死亡[75]，这表明IFN-α诱导的抑郁症的发生[34,35,62,76]。值得注意的是，与COVID-19患者类似，接受IFN-α治疗的个体也会出现认知缺陷、注意力分散、记忆力下降和思维混乱[77]。
青春期是一个由青春期开始勾勒的发育时期，以认知和情感网络的成熟为特征[78,79]。这一发展时期的社会经验在联合皮层的关键可塑性和成熟的开始中起着重要作用[80]。例如，一项对在佛罗里达州目睹飓风Irma的儿童的研究报告称，与未接触飓风的儿童相比，海马体神经发生减少，记忆功能扭曲[81]。
研究支持压力影响青春期相当成熟的系统的观点[3,5,82]。这些系统包括海马体和杏仁核以及它们与前额皮质区域的连接[5,82]。例如，主要参与记忆等认知操作的海马体可能会受到慢性压力的影响，导致体积[83]、微观结构[81]、效用[81,84]以及与其他区域(尤其是前额皮质)的连通性发生变化[83,84]。同样，与情绪处理有关的杏仁核在慢性应激后在神经元水平上表现出相当大的变化[85]，以及与前额叶皮层的连接[86,87,88]。值得注意的是，杏仁核和海马体与前额叶皮层的静息位置操作连通性表明，在青春期期间，杏仁核和海马体的扩张时间延长了[82]。
为此，在一组青少年和年轻人中，对比研究了大流行前和COVID-19大流行期间两个不同时期海马和杏仁核亚区与前额叶皮层的功能连通性[82]，结果发现，在整个COVID-19爆发期间，年龄较大的参与者经历了更高程度的COVID-19特定压力、担忧和焦虑。这些结果表明，在COVID-19爆发之前，“后海马”和“前腹内侧前额叶皮层”之间存在更多类似成人的连通性，这与COVID-19爆发期间自我报告的焦虑程度较高有关[82]。由于应激激素受体高度位于海马中[89]，应激过程中产生的类固醇激素可能会干扰海马中扩大的神经发生[90,91]。
海马体是大脑中一个微妙的结构，具有多种功能，特别是在成人神经发生中[3,5,11,23]。因此，COVID-19的一些长期并发症，如“脑雾”或认知障碍，可能提示海马损伤[3,5,11,23,92,93]。
海马体参与许多功能，如记忆、通过瞬态高伽马同步进行的空间工作记忆[94]、执行功能、路径整合和空间处理[3,5,35,45,94]。这些海马能力依赖于成年海马神经发生[3,5,45,95]。值得注意的是，IL-1β和IL-6在COVID - 19大脑中升高，在海马中具有抗神经原性[3,5,45]。因此，海马损伤可引起COVID-19急性后后遗症(PASC)症状[3,5,45]。急性后COVID-19患者的神经成像探针证实了这一点，其中分数各向异性和弥散性的紊乱表明海马的微结构和操作变化[14]。
研究表明，大脑MRI扫描显示海马高强度和萎缩[96]。尽管在大脑中没有直接分离到COVID-19病毒RNA，但在这些研究中，海马表现出小胶质细胞激活，T淋巴细胞浸润，IL-1和IL-6水平升高，这些都表明神经炎症[11]。在这方面，除了细胞形态的变化外，神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞群的空间和结构也发生了变化[97]。
发现持续的炎症、白细胞介素的神经元表达、血脑屏障障碍和小胶质细胞激活导致COVID-19患者大脑神经传递扭曲、神经发生受损和神经元损伤，从而描述了与未感染的健康对照组相比，COVID-19患者的神经精神主诉[45]。这些对海马体的影响，特别是COVID-19患者大脑海马神经发生的丧失，也解释了与未感染的健康对照组相比，COVID-19患者的学习、记忆和执行障碍[45]。
死于自杀的抑郁症患者死后海马的促炎和神经发生指标升高[98]，并伴有齿状回变小、颗粒神经元和神经祖细胞减少[99]。因此，神经炎症明显参与了神经精神疾患、神经递质和神经营养因子下降以及兴奋毒性增加的发病机制[3,5,100,101]。
海马体是参与学习和记忆的大脑结构，在阿尔茨海默病的早期阶段特别容易受到损伤。阿尔茨海默病是一种与年龄相关的神经退行性疾病，可导致记忆力逐渐下降和认知能力恶化[5,27]。成人海马神经发生的变化预示着阿尔茨海默病过程中的早期重大事件[5,27]。由于海马神经发生具有结构可塑性和神经保存功能，异常的神经发生可能加剧阿尔茨海默病中神经元对损伤的易感性，并导致记忆衰退[5,27]。这是因为观察到，鼓励成年海马神经发生可促进模式分离和空间记忆[30,31]，而神经发生的减少会导致与衰老和神经退行性疾病(包括阿尔茨海默病)相关的认知缺陷[95,102]。海马体是阿尔茨海默病中最早出现疼痛的区域之一，这一发现也支持了这一点[103]。
对死后人类[104,105,106]和实验动物[107]的脑组织组织学分析表明，由于神经炎症，SARS-CoV-2感染会损害海马中的神经源性途径。在这方面，神经炎症诱导的海马神经发生的下降也被证明对COVID-19患者痴呆的发生和进展起作用[108]。
由于神经系统疾病的致病过程和应激激素的异常，促炎细胞因子的增加可抑制神经干细胞的增殖和神经元分化[5,35,108]。这些因素也会在适当的时候中断新生神经元在海马中的有效整合[5,35,108,109,110,111,112]。神经发生受损已知与神经炎症引起的神经系统疾病的记忆丧失相结合[3,113]。COVID-19也是如此，SARS-CoV-2有可能感染海马和脑类器官中的神经干细胞[3,65,108,114,115]。临床数据也支持这样的观点，即阿尔茨海默病可以在COVID-19患者中发病[116]或恶化[117]。
“长冠”的发病率预计在非住院患者中为10-30%，在住院患者中为50-70%[118,119]，在接种疫苗的患者中为10-12%[120]。“长COVID”可与所有年龄和急性期疾病严重程度有关[121]。其他研究估计，31-69%的COVID-19幸存者在SARS-CoV-2感染最初恢复后会出现“长时间COVID”症状[122,123]。
在英国一项针对236379例确诊COVID-19患者的回顾性队列研究中，三分之一的患者在SARS-CoV-2感染6个月后报告了神经精神疾病[124]。在一项荟萃分析中，在感染后12周，32%和22%的COVID-19患者分别报告出现疲劳和认知障碍[119]。一项对36项研究的荟萃分析发现，疲劳、认知障碍、关节疼痛、焦虑和抑郁是“长COVID”的主要临床症状[125]。据报道，疲劳、不适和认知障碍也是“长冠”患者最常见的症状[126]。
此外，发现认知相关症状在“长COVID”后期出现[127]。“长冠”的持续症状显示多器官的慢性损害[127]。这种健康状况对COVID幸存者的生活质量造成了相当大的负担[128,129,130]。有COVID-19病史的人的精神健康状况，如焦虑和抑郁，随着时间的推移恢复正常;然而，认知障碍(脑雾)、癫痫发作、痴呆、精神病和其他神经认知疾病的风险增加至少持续2年[131]。
当使用客观与主观测量时，更高的认知障碍发生率被报道[119]，这表明有一部分认知障碍患者可能不知道和/或不报告他们的障碍。
由于大量“长冠”患者无法重返工作岗位[126]，这种规模的新增残疾人可能会导致劳动力短缺。研究发现，“长冠肺炎”患者的认知障碍是毁灭性的，其程度与英国酒后驾驶限制或10年认知衰老的醉酒程度相同[132]，并可能随着时间的推移而加剧[121]。
虽然目前还没有针对“长冠肺炎”的有效治疗方法，但针对某些“长冠肺炎”症状的治疗方法对部分人群是有效的[121]。例如，作者提出了将脑损伤恢复治疗应用于COVID-19幸存者认知障碍的建议[1]。
由于目前的研究结果表明认知障碍与神经炎症有关，因此已经应用了抗炎治疗。然而，在一项针对重症监护病房(ICU)重症患者(中位年龄61岁)的前瞻性观察研究中，研究人员发现，在ICU后6个月，给予IL-6受体拮抗剂和/或地塞米松(一种长效合成皮质类固醇)并没有改变认知障碍的总体发生率或主观长期结果[133]。本研究中客观认知障碍与主观认知障碍不相关[133]，另一项认知研究也报道了这一点[134]。
尽管这些关键的临床发现对于更好地了解“长冠状病毒”，特别是认知障碍至关重要，但目前的诊断和治疗选择仍然不足，需要安排临床试验来调查主要假设。
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海马体在记忆、空间工作记忆、执行功能、路径整合和空间处理中起重要作用，由于其对神经炎症事件的特异性易感性，被认为是急性或慢性炎症环境中最早和最痛苦的大脑结构之一。新冠肺炎也是如此，它激活海马中的小胶质细胞，引发中枢神经系统细胞因子风暴，导致海马神经发生丧失。本综述探讨了新冠肺炎患者海马功能和结构变化的细节，通过海马神经发生的丧失解释了“长冠”患者的记忆和认知功能障碍。一项关于情景性言语记忆评估的纵向调查的初步结果也表明，COVID-19患者的表现逊于健康对照组。这一临床结果进一步证实了海马体在COVID-19患者认知功能中的作用。
更好地了解COVID-19脑损伤的细胞特征可以帮助采取干预措施，缓解长期的神经精神疾患。这些治疗辅助可能包括细胞因子拮抗剂或其他途径调节剂。缓解covid -19后认知、情绪和行为的长期并发症将有助于减轻疾病负担。COVID-19的神经病理学可能为解码其他脑部疾病中与神经炎症相关的神经退行性机制和开发新的治疗方法提供一个副本。
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