十年前，基因组测序揭示了一个巨大的惊喜:大约50%的人类癌症与所谓的表观遗传调控因子的突变有关，表观遗传调控因子控制着基因的活性。

在《细胞化学生物学》的一项新研究中，由南加州大学的奥利弗·贝尔和北卡罗来纳大学教堂山分校的斯蒂芬·v·弗莱领导的一组科学家开发了一种新的药物样分子，可以抵消突变的表观遗传调节因子的影响，这种调节因子已知会导致某些类型的癌症，包括淋巴瘤。

在健康细胞中，表观遗传调节因子起着至关重要的作用:以精确编排的顺序打开和关闭数百个基因的活动，指导正常的人类发育。

其中一种表观遗传调控因子EZH2控制特定基因的短暂失活，以使免疫细胞成熟。然而，突变的EZH2可能导致这些基因的持续抑制，从而阻止免疫细胞正常发育，最终导致它们转化为恶性肿瘤。

好消息是，与许多其他类型的突变相比，表观遗传调节因子的致癌突变是有可能被治疗药物逆转的。考虑到这一点，第一作者Junghyun L. Suh和研究小组着手设计一种类似药物的分子来逆转EZH2对致癌基因的抑制。

Suh和她的同事们首先考虑了EZH2控制基因抑制的机制。EZH2就像一个“书写者”，标记出哪些基因会被抑制。第二种表观遗传调节剂CBX8作为“解读器”，解释这些抑制标记，并招募额外的调节机制，实际上关闭基因。

与作者相比，读者CBX8似乎对癌细胞的增殖同样重要，但对健康细胞的功能则更为可有可无。这意味着靶向阅读器的药物对患者全身健康细胞的毒副作用更小。

为了专门针对CBX8，研究人员首先设计了小鼠干细胞，这样他们可以很容易地筛选大量药物样分子。这些工程干细胞依靠CBX8读取EZH2沉积的标记来抑制产生可见绿色荧光蛋白(GFP)的基因。如果干细胞显示出绿光的激活，科学家们就知道一种类似药物的分子已经成功地阻止了CBX8读取抑制标记。

然后，研究人员利用他们对CBX8的了解，针对这种特殊的读卡器，对类似药物的分子进行了几次迭代。他们考虑了CBX复杂的蛋白质结构，以及它与DNA结合和读取抑制标记的方式。当他们成功地合成了一种在转基因小鼠细胞中效果良好的强效分子后，他们继续在人类癌细胞中进行测试。

奥利弗·贝尔是南加州大学凯克医学院生物化学和分子医学、干细胞生物学和再生医学的助理教授，也是南加州大学诺里斯综合癌症中心的成员。

“我们的cbx8靶向分子在阻断读者功能方面具有迄今为止我们所见过的最强大的效果，”共同通讯作者Stephen V. Frye补充道，他是北卡罗来纳大学教堂山分校Fred Eshelman杰出教授和综合化学生物学和药物发现中心的联合主任。“这为探索相关的癌症治疗开辟了一条道路，也增强了我们对正常人类发育中表观遗传调控的理解。”