最近的两项研究采用先进技术模拟人类早期大脑发育，以更好地了解精神分裂症。第一项研究使用脑类器官来发现持续的轴突失调是精神分裂症的潜在早期诱因。第二个研究重点是特定遗传风险位点内的CYFIP1基因，强调该基因在小胶质细胞功能中的潜在作用及其与精神分裂症和自闭症等神经发育障碍的关联。
精神分裂症是一种复杂的神经精神疾病，其复杂性尚未完全掌握。虽然它的症状通常在青春期晚期或成年早期表现出来，但人们认为它的根源可以追溯到神经发育异常。由于人类产前和产后脑组织极其难以获取和研究，研究人员确定早期疾病机制的机会有限，特别是在关键的产前时期。
现在，爱思唯尔(Elsevier)出版的《生物精神病学》(Biological Psychiatry)上发表了两项研究，它们利用新技术在早期人类大脑发育模型中研究精神分裂症。
脑类器官和精神分裂症
第一项研究采用了一种独特的方法，涉及三维脑类器官，这是已知的再现胎儿大脑发育的器官。由第一作者Ibrahim A. Akkouh博士和资深作者Srdjan Djurovic博士领导的研究人员来自奥斯陆大学医院，他们收集了14名精神分裂症患者和14名健康对照者的皮肤细胞，并产生了诱导多能干细胞(iPSCs)，然后他们将其培养成类似大脑的皮质球体。
从患者和对照组身上培养出来的类器官在数千个基因的表达上存在差异——这与基因对精神分裂症的影响多而小的发现是一致的。然而，在这些基因中，与神经元轴突相关的基因作为一个群体脱颖而出。
Akkouh博士解释说:“我们发现持续的轴突失调是疾病风险的早期因素。”
重要的是，研究人员在几个时间点评估了类器官的成熟，这使他们能够确定整个发育过程中干扰的持久性。
Akkouh博士补充说:“我们的发现为早期大脑发育过程中精神分裂症的分子基础提供了新颖的、迄今为止难以理解的见解。”
CYFIP1基因的作用
在第二项研究中，由哈佛医学院的Roy H. Perlis博士领导的研究人员专注于一个特定的遗传风险位点。精神分裂症风险位点15q11.2是一个包含四个基因的特定染色体区域，其外显率超过10%，这意味着携带该遗传区域异常拷贝数的人患精神分裂症的风险增加了一倍。该基因座中的一个基因CYFIP1与神经元的突触功能有关，并增加了包括精神分裂症和自闭症在内的神经发育障碍的风险。
CYFIP1在小胶质细胞(大脑自身的免疫细胞)中高度表达，但其在那里的功能尚不清楚。众所周知，小胶质细胞会进行突触修剪，它们会“吃掉”多余的突触结构，这是一个对大脑健康发育至关重要的过程。
佩利斯博士及其同事从健康志愿者身上收集血细胞，并分离出多能干细胞，然后对其进行处理，使其分化为小胶质样细胞。然后，研究人员使用CRISPR技术从细胞中去除功能性CYFIP1。
Perlis博士说:“我们的研究结果表明，由于CYFIP1功能异常导致的小胶质细胞行为和功能的变化，例如通过编码或拷贝数变异，可能会影响小胶质细胞过程，如突触修剪、稳态监视和神经元维持，这些过程对大脑的正常发育和功能至关重要。”这可能导致与cyfip1相关的神经发育和精神疾病，部分原因是小胶质细胞功能障碍。与CYFIP1变异相关的特定疾病包括自闭症和精神分裂症。”
有限公司ncluding思想
生物精神病学编辑John Krystal医学博士评论说:“精神分裂症的生物学非常复杂，但这两项研究所代表的两个主题似乎非常重要:发育过程中谷氨酸突触消除的速度增加，以及这些谷氨酸突触信号特性的干扰。”这两种干扰可能会以对精神分裂症相关症状和认知障碍发展至关重要的方式扰乱神经回路功能。”
佩利斯博士补充说:“更广泛地说，我们的发现强调了超越神经元来理解风险基因的重要性。虽然找到风险位点可能是了解基因在脑部疾病中的作用的第一步，但这只是第一步;弄清楚相关的细胞类型，以及这些基因的作用，对于从关联到我们希望的实际治疗至关重要。”
参考文献:Ibrahim a . Akkouh, Thor Ueland, Attila Szabo, Timothy Hughes, Olav B. Smeland, Ole a . Andreassen, Jordi Requena Osete和Srdjan Djurovic，《生物精神病学》，2024年9月3日，“人类皮质球体纵向转录组学分析确定了产前大脑轴突失调是精神分裂症遗传风险的中介”。DOI: 10.1016 / j.biopsych.2024.08.017
“人类小胶质样细胞中神经发育疾病和精神分裂症相关基因CYFIP1的功能丧失支持突触吞噬的功能作用”，Steven D. Sheridan, Joy E. hong, Hana Yeh, Liam McCrea, Jennifer Wang, Ting Fu和Roy H. Perlis, 2024年8月11日，生物精神病学。DOI: 10.1016 / j.biopsych.2024.07.022